Στις αρχές του 334 π.Χ ο Μ.Αλέξανδρος πέρασε στην Ασία φτάνοντας στην Αβυδο αφού προηγουμένως πέρασε απο την Σηστό που τον περίμενε ο στόλος του αποτελούμενος απο 160 τριήρεις τα περισσότερα των οποίων είχαν στείλει οι Αθηναίοι. Μετά την απόβαση επιθεωρήθηκε ο στρατός και βρέθηκε να αποτελείται απο 30.000 πεζούς και 4.500 ιππείς.Η φάλαγγα και οι υπασπιστές αποτελούνταν απο 12.000 Μακεδόνες και το συμμαχικό πεζικό απο 7.000 Ελληνες της κεντρικής Ελλάδας και το μισθοφορικό απο 5.000 σε όλους αυτούς επικεφαλής ήταν ο Παρμενίωνας.

Μαζί τους ήταν και 6.000 ελαφρά οπλισμένοι πεζοί βάρβαροι. Ακολουθούσε το βαρύ Μακεδονικό ιππικό με 1.500 άντρες και αρχηγό τον Φιλώτ,το Θεσσαλικό ιππικό με 1.500 άντρες και αρχηγό τον Κάλλα,το συμμαχικό ιππικό με 600 άντρες υπο τον Μυτηλιναίο Ερίγυο και το θρακικό ελαφρύ ιππικό με 600 άνδρες υπο τον Κάσσανδρο.Ο στρατός έφερε επίσης μαζί του πολιορκητικές μηχανές.

Παρόλα αυτά ο Ελληνικός στρατός φαινόταν δυσανάλογος για την συγκεκριμένη εκστρατεία καθώς δεν ξεπερνούσε τις 50.000. Ο Αλέξανδρος δικαιολογημένα είχε μεγάλη εμπιστοσύνη στο πεζικό του ενω στην θάλασσα φοβόταν μήπως ο περσικός στόλος κόψει την επικοινωνία του με την υπόλοιπη Ελλάδα.Γι αυτό τα 3 πρώτα χρόνια της εκστρατείας του κατέλαβε απο τους Πέρσες όλα τα παράλια απο τον Ελλήσποντο ως την Αίγυπτο ώστε οι Πέρσες να μην έχουν ναυτική δύναμη στο Αιγαίο.

Οι Πέρσες λόγω της υπεροψίας τους έκαναν δυο σημαντικότατα λάθη.
Το πρώτο ήταν ότι επέτρεψαν στον Ελληνικό στρατό να περάσει ανεμπόδιστα στην Ασία. Το δεύτερο ήταν ότι αν και υπήρχε σημαντική περσική δύναμη στον Ελλήσποντο απο 20.000 πεζικό και 25.000 ιππικό υπο τον σατράπη της Φρυγίας Αρσίκη προτίμησαν να ακολουθήσουν αμυντική τακτική και όχι να επιτεθούν μεταφέροντας τον πόλεμο στην κυρίως Ελλάδα. Αδικα ο Μέμνονας προσπάθησε να αποτρέψει τους Πέρσες σε μάχη με παράταξη υποχωρώντας καταστρέφοντας την χώρα ώστε να προξενήσουν πρόβλημα τροφοδοσίας και ταυτόχρονα να αποβιβάσουν ισχυρή δύναμη στην κυρίως Ελλάδα.

Ευτυχώς δεν εισακούστηκε και έτσι αποφασίστηκε να περιμένουν τον Αλέξανδρο στο Γρανικό ποταμό. Ο ποταμός αυτός ήταν ευκολοδιάβατος και οι Πέρσες στρατοπέδευσαν καταλαμβάνοντας την δεξιά όχθη και την ανατολική πλευρά.

Φτάνοντας ο Αλέξανδρος παρέταξε αμέσως τον στρατό του για μάχη τοποθετώντας στην μέση της παράταξης τα 6 τμήματα της φάλαγγας με τους στρατηγούς Περδίκκα,Αμύντα,Φίλλιπο,Μελέαγρο και Κρατερό.Δεξιά της φάλαγγας τοποθέτησε τους υπασπιστές με αρχηγό τον Νικάνωρα.
Ακολουθούσαν οι σαρισοφόροι Παίονες και η ίλη των εταίρων της Απολλωνίας και επικεφαλής τον Αμύντα.Τελευταίο στάθηκε το σώμα των Μακεδόνων εταίρων,οι τοξότες και οι Αγριάνες ακοντιστές με αρχηγό τον Φιλώτα γιο του Παρμενίωνα που αποτελούσαν και την δεξιά πτέρυγα στρατού.Την αριστερή πτέρυγα ανέλαβε ο Αγάθονας με τους Θράκες,οι σύμμαχοι ιππείς με το Φιλώτα γιο του Μενέλαου και τελευταίοι οι Θεσσαλοί ιππείς. Ο Αλέξανδρος ανέλαβε την στρατηγία της δεξιάς πτέρυγας και ο Παρμενίωνας της αριστερής.

Την πρώτη επίθεση έκανε η ίλη των εταίρων οδηγούμενη απο τον Πτολεμαίο.
Καθώς όμως πλησίασαν στην απέναντι όχθη βρέθηκαν να προσβάλλονται απο την δεξιά πλευρά αλλα και απο Πέρσες που είχαν μπεί μέσα στο ποτάμι.
Οι Μακεδόνες αγωνιζόντουσαν για πολλή ώρα να περάσουν μέσα απο το περσικό ιππικό αλλά μάταια και αφού έχασαν αρκετούς άντρες υποχώρησαν στο κύριο σώμα του στρατού που οδηγούσε ο Αλέξανδρος.

Με την παρουσία πλεόν του βασιλιά οι Μακεδόνες επιχείρησαν νεα έφοδο με τον ίδιο τον Αλέξανδρο να πολεμά στην πρώτη γραμμή. Πρώτη κατάφερε να περάσει το ποτάμι και να μεταφέρει την μάχη στην πεδιάδα η δεξιά πτέρυγα όπου οι σαρισοφόροι Μακεδόνες ανέτρεψαν την περσική δύναμη.Εδω ο Αλέξανδρος πολεμώντας ανάμεσα στους πρώτους έσπασε το ακόντιο του και γύρισε στον σωματοφύλακα του Αρετο ζητώντας άλλο εκείνος όμως του έδειξε ότι και το δικό του είχε σπάσει.Ο Κορίνθιος Δημάρατος ένας απο τους εταίρους του έδωσε το δικό του και οπλισμένος ξανά όρμησε στην μάχη σκοτώνοντας τον Μιθριδάτη γαμπρό του Δαρείου.Στην συνέχεια τρύπησε με το δόρυ στο στήθος έναν Πέρση ηγεμόνα τον Ροισάκη.Ενω όμως γινόντουσαν αυτά ένας άλλος Πέρσης ηγεμόνας ο Σπιθριδάτης πλησίασε απο πίσω υψώνοντας το σπαθί για να τον σκοτώσει.Τότε επενέβη ο Κλείτος και χτυπώντας το χέρι του Πέρση το έκοψε απο τον ώμο σώζοντας την ζωή του Αλέξανδρου.

Ο θάνατος του Σπιθριδάτη εξαγρίωσε τους Πέρσες που ρίχτηκαν με μανία στον Αλέξανδρο τρυαματίζοντας τον. Ακολούθησε σφοδρή μάχη κατα την οποία οι σωματοφύλακες κατόρθωσαν να σώσουν τον βασιλιά και με την βοήθεια του Θεσσαλικού ιππικού διέσπασαν το ιππικό του εχθρού προξενώντας τους βαριές απώλειες.

Ο Αλέξανδρος όμως δεν επέτρεψε την καταδίωξη γιατί το περσικό πεζικό ήταν ακόμα άθικτο. Διέταξε την φάλαγγα και τους υπασπιστές να επιτεθούν κατα μέτωπο στο εχθρικό πεζικό ενω το ιππικό να προφυλάσσει τα νώτα και τα πλευρά της φάλαγγας.Το αποτέλεσμα ήταν να βρεθεί το περσικό πεζικό κυκλωμένο και να βάλλεται απο όλες τις πλευρές.Παρόλα αυτά αν και αγωνίστηκε με γενναιότητα καθώς αποτελούνταν και απο Ελληνες μισθοφόρους τελικά σφαγιάστηκε και αν πιστέψουμε τον Αρριανό απο τις 20.000 έμειναν μονο 2.000 άντρες οι οποίοι εστάλησαν απο τον Αλέξανδρο στην Μακεδονία ως δούλοι λέγοντας ότι αρνήθηκαν την κοινή δόξα των Ελλήνων και προτίμησαν να μάχονται τους συμπατριώτες τους στο πλευρό των βαρβάρων. Απο τους Πέρσες που είχαν σοβαρές απώλειες με 20.000 άνδρες νεκρούς μεταξύ των οποίων και πολλοί ευγενείς διασώθηκε ο Μέμνονας αλλά μετά λίγο χρονικό διάστημα πέθανε απο την λύπη του.

Ο Ελληνικός στρατός έχασε 1265 άνδρες.Ο Αλέξανδρος μετά την νίκη διέταξε να φτιαχτούν 25 χάλκινοι ανδριάντες στην μνήμη των εταίρων που έπεσαν ενω απάλλαξε απο καθε φορολογία τα παιδιά όσων σκοτώθηκαν.Για να τιμήση τον στρατό του έστειλε στην Αθήνα για να αφιερωθούν στην Αθηνά 300 περσικές πανοπλίες με την επιγραφή “Αλέξανδρος Φιλίππου και οι Ελληνες πλήν Λακεδαιμονίων από των βαρβάρων την Ασία κατοικούντων”. Χωρις άλλη καθυστέρηση θέλοντας να επωφεληθή της κατάστασης ο Άλέξανδρος στράφηκε προς τις Σάρδεις τις οποίες κυρίεψε αφήνοντας φρουρά με επικεφαλής τον Παυσανία και ακολούθως κατέλαβε την Εφεσσο αμαχητί καθώς η περσική φρουρά εγκατέλειψε την πόλη.

Αφού ανέθεσε στους στρατηγούς του να απελευθερώσουν τις ιωνικές και αιολικές πόλεις έφυγε για την Μίλητο που η φρουρά της επιχείρησε να αντισταθεί ελπίζοντας ότι θα την βοηθούσε ο περσικός στόλος που αποτελούνταν απο 400 τριήρεις.

Πράγματι ο περσικός στόλος πλησίασε την Μίλητο αλλά ο Έλληνικός στόλος με επικεφαλής τον Νικάνορα είχε ήδη καταλάβει το λιμάνι με αποτέλεσμα να μην τολμήσει να ναυμαχήσει και αποχώρησε.Ετσι η φρουρά των Μιλησίων περικυκλωμένη απο στεριά και θάλασσα υπέκυψε στην έφοδο του Ελληνικού στρατού.